Total Sintesis Senyawa Mitomycin
Anthracycline adalah antibiotik anti-tumor yang mengganggu enzymes involved dalam
replikasi DNA. Obat ini bekerja di semua fase siklus sel. Golongan obat ini
juga digunakan secara luas untuk berbagai kanker. Pertimbangan utama ketika memberikan
obat ini adalah bahwa golongan obat ini secara
permanen dapat merusak jantung jika diberikan dalam dosis tinggi. Untuk alasan
tersebut, diperlukan batasan penggunaan dosis bagi seseorang untuk seumur
hidup. Salah satu anthracycline merupakan senyawa mitomycin. Terdapat dua
jenis mitomycin yang telah diisolasi dari Streptomyces caesipitorus, yaitu :
Berikut ini adalah beberapa struktur
dari senyawa mitomycin, yaitu sebagai berikut :
Mitomycin
membuat stop kodon pada kanker. Mitomycin C bekerja dengan menempel sel kanker
DNA (yang kode genetik sel) bersama-sama sehingga tidak bisa datang terpisah lagi.
Sel tidak dapat membagi sehingga kanker tidak bisa tumbuh mitomycin C, yang
menghambat DNA dan RNA sintesis oleh menyebabkan silang DNA. Hal ini efektif
terhadap kanker payudara, paru-paru, leher rahim, kandung kemih, dan saluran
pencernaan tetapi karena toksisitasnya terutama digunakan untuk pengobatan
paliatif pasien yang belum menanggapi pengobatan lain. Mekanisme
reaksi mitomycin sebagai obat antikanker adalah berikatan dengan DNA tumor
sehingga replikasi DNA dari tumor terganggu dan lama kelamaan akan mati.
Berikut ini adalah mekanisme reaksinya :
Tahap 1 Mitomycin C
direduksi yang berfungsi untuk melindungi gugus fungsi karbonil sehingga strukturnya
berubah menjadi ; O karbonil (atas) menjadi elektropositif dan PEB nya
berdelokalisasi pada cincin siklik, serta O karbonil (bawah) menjadi OH.
Tahap 2 terjadi
pelepasan –OMe dari struktur menjadi meoh sehingga electron berdelokalisasi
pada cincin siklik membentuk ikatan rangkap
Tahap 3 struktur
Mitomycin mengalami reaksi alkilasi oleh DNA tumor
Tahap 4 DNA
membentuk siklisasi dan melepas gugus –OCONH2
Tahap 5 terjadi
reaksi oksidasi untuk mendapatkan gugus karbonil pada struktur awalnya
Pada tahun 1977 Kishi dan rekan
kerja melaporkan landmark dan sintesis total pertama mitomycin A, B, C, dan
porfiromycin. Sintesis ini sangat mengesankan bahkan oleh standar saat ini dan
mewakili lompatan kuantum dalam bidang sintesis produk alami . Sintesis dimulai
dengan tersedia secara komersial Orto-dimetoksi toluena.
Pembentukan
Senyawa Intermediet Aromatik
Tahap 1 : TiCl2 merupakan
katalis asam (aseptor) dari dikloro metoksi metana, sehingga menyebabkan O
menjadi rangkap dan akan mendesak metil lepas dan terbentuk aldehid. Gugus
metoksi pada senyawa orto-diklorotoluena merupakan pengarah orto-para sehingga
substituen dikloro metoksi metana tersubstitusi orto.
Tahap 2 : mCPBA(meta Cloro Peroksi Benzoat Acid) merupakan
reagen yang mudah menjadi radikal. Sehingga
menyebabkan senyawa yang berikatan
menjadi radikal pula. Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi
membentuk gugus karbonat.
Setelah itu radikal-radikal tersebut akan bereaksi
membentuk gugus karbonat.
Tahap 3 : Tahap ini
melalui 3 step : menggunakan reagen NaOMe yang
mengkationisasi gugus karbonat, menggunakan reagen MeOH yang
menghasilkan senyawa ester dan menggunakan air untuk menghidrolisis ester dan
menghasilkan gugus hidroksi atau senyawa orto-dimetoksi meta-hidroksi toluene.
Tahap 4 : Reaksi
substitusi elektrofilik dari 3-bromo-1-propena,
H yang terikat pada O akan berikatan dengan Br- sehingga propena
akan tersubstitusi pada O. Aseton
disini sebagai pelarut.
Tahap
5
: Tahap ini
melalui 2 step : terjadi delokalisasi membentuk keton yang
selanjutnya terjadi reaksi reduksi menghasilkan senyawa
2,6-dimetoksi-3-hidroksi-4-alil-toluena.
Selanjutnya :
Tahap 6 :
Tahap 7 : Digunakan
Zn sebagai reduktor.
Tahap 8 : BnBr digunakan sebagai gugus pelindung,
K2CO3 sebagai katalis
dan DME/DMF sebagai pelarut.
Tahap 9 :
Pembentukkan epoksida dari dioksan
Tahap
10
: Cincin epoksida membuka dan disubstitusi olen CH3CN dan menyebabkan O kekurangan elektron, ditambahkan
CrO3- sehingga
menghasilkan gugus keton.
Tahap 1 : terjadi
reaksi substitusi – OMe
Tahap 2 : CN
direduksi oleh LAH menjadi NH2
Tahap 3 : gugus
pelindung Bn dihilangkan dengan menggunakan katalis Pd, Karbon untuk menyerap
air dan methanol untuk mengasamkan.
Tahap 4 dan 5 :
mengoksidasi senyawa yang telah didapat dan menggunakan metanol sebagai
pelarut.
Sumber:
https://www.cancerresearchuk.org/about-cancer/cancers-in-general/treatment
/cancer-drugs/mitomycin-c
Tidak ada komentar:
Posting Komentar