Part : 2

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker

2. STRATEGI SINTESIS EPOTILON DARI K. C. NICOLAOU

Kelompok Nicolaou mensintesis epotilon dari fragmen utama 32, 33 dan 34 (Gambar 11) melalui reaksi aldol, esterifikasi dan reaksi Wittig atau metatesis-olefin menjadi makrolida

Tampak bahwa strategi di atas mirip dengan strategi Danishefsky yang juga lebih singkat dan konvergen. Strategi Nicolaou, dkk juga mempunyai urutan reaksi pembentukan lingkar A, B dan C. Variasi komponen hanya sedikit dan sintesisnya didasarkan pada metodenya sendiri . Pusat kiral pada atom C15 dalam fragmen tiazol 32 dibuat melalui addisi stereoselektif dari allilboran kiral terhadap aldehid 9, yang secara konsepsional mirip dengan strategi Danishefsky. Begitupun juga pusat stereo pada atom C3 dalam etilketon 34 [12]. Gugus α-metil pada atom C8 dalam fragmen aldehid 33 dibangun melalui suatu alkilasi diastereoselektif dengan hidrazon-SAMP 36 (Enders) atau bornansultam 38 (Oppolzer) (Gambar 12)

Pada sintesis total pertama untuk epotilon A oleh Nicolaou, dkk. pertama-tama fragmen 33 dan 34 dihubungkan melalui reaksi aldol (B dalam Gambar 11). Asam 34 yang enolatnya direaksikan pada -78⁰C dengan aldehida 33 menghasilkan produk aldol campuran  diastereomer (6R,7S) 42 dan (6S,7R) 43 dengan perbandingan 3:2 (Gambar 13). Isomer 42 yang diinginkan diperoleh produk dengan memisahkan kedua kemudian diesterifikasi dengan fragmen tiazol 35 membentuk senyawa 44. Reaksi metatesis (A) dengan katalisator Grubbs 21 memberikan senyawa 45 sebagai campuran Z dan E dengan perbandingan 2:1. Deproteksi isomer Z-epothilon C (3) dan epoksidasi menghasilkan epotilon A (1) dan memperlihatkan rendemen dan selektifitas yang tinggi dengan menggunakan metil -(trifluorometil)-dioksiran sebagai reagen epoksidasi [12]. Nicolaou, dkk telah mengembangkan sintesis epotilon A (1) dan C (3) dalam fasa padat [9], dan berhasil mensintesis banyak turunan epotilon dengan tahapan yang lebih singkat, yang telah diuji aktivitas biologinya. Susunan fragmen tampak didasarkan pada pembawa ikatan aldehida 46 (Gambar 14), dan bereaksi dengan etilketon 34 melalui reaksi aldol membentuk produk 48, yang berada dalam suatu campuran 1:1 dari konfigurasi (6R,7S) dan (6S,7R).

Setelah esterifikasi dengan fragmen tiazol 35 senyawa makrosiklik terbentuk melalui olefin-metatesis dengan katalisator 21 dan pembawa resin terlepas. Pada tahapan ini memberikan campuran empat diastereoisomer yang dapat dipisahkan secara kromatografi setelah gugus TBS terlepas dari epotilon C (3) padat, karena reaksi aldol dan metatesis berlangsung tidak selektif [23]. Sintesis epotilon dengan perantaraan makrolaktonisasi dibangun pertama-tama fragmen 49 dan 50a atau 50b melalui reaksi Wittig (A dalam Gambar 11). Dalam seri epotilon dengan aldehid 50a diperoleh Z-olefin 51a dengan selektivitas yang baik [24], sedangkan reaksi garam fosfonium 49 dengan keton 50b dalam sintesis epotilon B memberikan hasil yang tidak selektif padat [23]. Setelah desililasi dan oksidasi diperoleh aldehid 51a atau 51b, yang dengan etil keton 34 memberikan produk aldol campuran 1:1 dari (6R,7S) dan (6S,7R). Produk dengan konfigurasi (6R,7S) dipisahkan dan diubah melalui manipulasi proteksi gugus pada asam 26a atau 26b. Epotilon A (1) atau epotilon B (2) akhirnya diperoleh setelah makrolaktonisasi, deproteksi dan epoksidasi padat (Gambar 15) [23,24,25].

Nicolaou, dkk. Telah melakukan perbaikan sintesis epotilon B (2), karena kedua strategi yang telah dilakukan sebelumnya berlangsung tidak selektif. Trisubstituen dari ikatan rangkap dua C12-C13 diperoleh melalui penambahan ylida 54 terhadap aldehida 53 (Gambar 16). Aldehida 52b diperoleh melalui suatu alkilasi Enders, namun masih ada delapan tahapan lebih lanjut. Kalesse, 1997 mempublikasikan modifikasi etil keton 58 sebagai pengganti asam keto 34 dalam reaksi aldol, sehingga isomer (6R,7S) 59 yang diinginkan tebentuk dengan selektifitas 3:1 [26]. Setelah dilakukan proteksi gugus dan oksidasi atom C1, akhirnya terbentuk asam seko 26b, sebagaimana telah digambarkan pada pembentukan epotilon B (2) sebelumnya [25]. Jadi, modifikasi sintesis epotilon B (2) berkaitan dengan sintesis aldehid 52b . Untuk reaksi Wittig dengan aldehid 53 digunakan senyawa ylida, yang  memberikan  gugus  α-metil  pada aldehida 52b.

Sumber : Muharram.2009. Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker.Jurnal Chemical.Vo/. 10  Nomor 2, 48 - 65