Part : 1

Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker

1. STRATEGI SINTESIS EPOTILON DARI S. J. DANISHEFSKY

Kelompok ini memperlihatkan sintesis totalnya dengan beberapa konsep original dan luar biasa. Sintesis masing-masing fragmen, khususnya pembentukan pusat stereo telah dilakukan. Danishefsky, dkk. menganalisis retrosintesis dari epotilon dalam tiga tahapan: makrolaktonisasi, metatesis, dan reaksi-makroaldol. Reaksi-makroaldol yang stereoselektif adalah secara khusus patut diperhatikan, karena reaksi inilah yang merupakan reaksi siklisasi pertama dari kelompok kerja ini [19]. Di dalam strategi sintesis yang kedua berikutnya dibuat fragmen dengan cara yang sama, sedangkan urutan penyambungan (tanda panah A dan B) dari „Separuh“ 7 dan 8 (Gambar 3) ditetapkan melalui siklisasi secara makrolaktonisasi atau metatesis-olefin. Setelah reaksi siklisasi dilakukan, diperoleh senyawa prekursor yang terproteksi dari epotilon C (3) atau D (4) (Gambar 1). Deproteksi, oksidasi-C5, dan epoksidasi yang stereoselektif menghasilkan epotilon A (1) atau B (2). Pada strategi makroaldol, fragmen 7 dan 8 digabung melalui suatu Bor-Alkil-Suzuki-Kopling (tanda panah A).

Segmen tiazol 7 (Gambar 4) dibuat dari (R)-glisidol di dalam sintesis total pertama, yang merupakan cikal bakal pusat stereo-15. Selanjutnya, sintesis kerangka ini dibuat yang lebih ekonomis, yakni dari aldehida 9 [5,11], yang dapat dibuat dalam jumlah multigram [20]. Senyawa ini direaksikan dengan seng alliltributil menggunakan reaksi allilasi dan sebagai katalis digunakan (S)-BINOL dan Ti(O-iPr)4. Setelah asetilasi, pemecahan ikatan rangkap secara oksidatif dan reaksi Wittig diperoleh Viniliodida 7a dan 7c yang penting untuk Suzuki-Kopling [11,19]. Sintesis fragmen 8 dengan gugus fungsi yang banyak (Gambar 6) dirakit melalui reaksi siklokondensasi diena-aldehida secara stereokimia [21]. Enantiomer murni aldehida 10 direaksikan dengan TiCl4 dan sebagai katalisator adalah khelat-kontrol membentuk Diena-Danishefsky. Selain itu, gugus karbonil C5 juga berhasil mengalami reduksi dengan LAH yang diastereoselektif.

Untuk memperoleh dua gugus metil pada atom C4, maka dilakukan siklopropanisasi dengan menggunakan pereaksi Simmon-Smith membentuk senyawa 13. Akibatnya, terjadi pembukaan lingkar yang oksidatif dengan N-iodosuksinimida membentuk gugus dimetil geminal. Sebaliknya, dengan adanya proton sebagai elektrofil terjadi pemutusan jembatan dalam bisiklik membentuk lingkar lain. Dehalogenasi, pemutusan ikatan glikosida dengan 1,2-dimerkaptan dan transformasi benzil eter dalam suatu gugus fungsi aldehida membetuk senyawa 15. Pengubahan senyawa 15 menjadi 8a berhasil dengan perpanjangan rantai dua atom karbon, yang tercapai melalui dua kali reaksi Wittig dengan Ph3P=CHOMe dan Ph3P=CH2 [2]. Senyawa 8b diperoleh melalui perpanjangan aldehida 15 empat atom C dengan 3-butenilmagnesiumbromida, karena dengan penutupan lingkar secara metatesis terjadi pemutusan kedua gugus CH2 terminal pada ikatan etilena .

Setelah hidroborasi olefin 8a, viniliodida 7 mengalami Suzuki-kopling. Siklisasi berhasil setelah deproteksi produk kopling 16a atau 16b melalui suatu reaksi aldol pada –78°C dan KHMDS sebagai basa dalam THF. Perbandingan (s)-C3-Alkohol yang diinginkan dengan epimer-(R) adalah 6:1 untuk sintesis epotilon-A dan 2,1:1 untuk sintesis epotilon-B, tetapi isomer-(3R) dapat dibuktikan melalui oksidasi membentuk keton dan selanjutnya reduksi NaBH4 isomer-(3S). Akhirnya, epotilon A (1) atau epotilon B (2) diperoleh dalam enam tahap melalui deproteksi, oksidasi, atom C5 dan epoksidasi ikatan ganda C12-C13 dengan dimetildioksiran dari produk makroaldolisasi (Gambar 6) .

Pada strategi metatesis olefin oleh Danishefsky dkk. kerangka 7a dan 8b mengalami siklisasi melalui reaksi aldol (Gambar 7). Disini juga terjadi campuran epimer pada atom C3; tetapi, epimer-(3S) dapat diubah sebagaimana telah ditunjukkan pada epimer-(3R). Keberhasilan reaksi metatesis amat tergantung pada besarnya substituen. Sesuai dengan gugus pelindung yang digunakan dan fungsionalitas oksigen diperoleh metatesis untuk epotilon A (1) menghasilkan substrat 19a (R=H) dengan perbandingan Z/E yang berbeda dalam produk metatesis. Hasil yang paling bagus diperoleh dengan P1 = P2 = TBS dan Y = O adalah (Z/E = 1.7:1 pada 20a) . Untuk epotilon B (2) dapat dilakukan siklisasi dari 19b (R=Me) dengan P1 = P2 = TBS dan Y = O dengan katalisator Schrock, dan diperoleh suatu campuran Z/ E-1:1 produk siklisasi 20b [19]. Untuk jalur sintesis ketiga dari Danishefsky dkk. (Gambar 8), kerangka 8a pertama-tama memperpanjang satuan asetat untuk asam 24 yang terproteksi. Disini juga terbentuk campuran epimer-C3, yang dari sini epimer-(3S) dapat dibuat melalui dua tahapan yang telah disebutkan sebelumnya. Pembentukan gugus terlindung dan oksidasi C5 memberikan senyawa 25, yang dihubungkan melalui kopling Suzuki alkil dengan fragmen 7b atau 7c membentuk asam seko 26a atau 26b. Setelah makrolaktonisasi Yamaguchi, deproteksi dan epoksidasi DMDO diperoleh epotilon A (1) atau epotilon B (2).

Jalur sintesis makrolaktonisasi yang terkenal dalam sintesis epotilon B (2) juga dilakukan secara jelas pada fragmen C1-C11 yang merupakan strategi konvergen (Gambar 10). Konfigurasi pusat kiral pada C6 dan C7 dibentuk melalui adisi aldol yang stereoselektif. Etilketon akiral 27 direaksikan dengan aldehida 28 membentuk senyawa aldol 29. Pada reaksi aldol ini, aldehida 28 diubah menjadi enolat-Z dengan menggunakan LDA pada –120 °C. (6R,7S)-anti-Cram-produk aldol 29 yang diinginkan terjadi dengan selektivitas diastereofasial 5,5:1 (berhubungan dengan isomer (6S,7R)). C7-C8-anti- selektivitas yang relatif tinggi dicoba ulang pengaruh timbal balik ikatan ganda yang tidak terikat dari aldehid 28 dengan gugus karbonil enolat. Senyawa 30 yang diperoleh melalui kopling Boralkil-Suzuki ditaklukkan dengan suatu reduksi Nyori menjadi asam 31 yang terlindungi, yang selanjutnya gugus fungsi keto C3 direduksi secara selektif membentuk alkohol dengan konfigurasi-(S) .

Sumber : Muharram.2009. Strategi Sintesis Total Senyawa Epotilon: Suatu Senyawa Aktif Baru Yang Potensial Sebagai Anti-Kanker.Jurnal Chemical.Vo/. 10  Nomor 2, 48 - 65